وكان من حفاظ الحديث المتقنين، حتى لقب بأمير المؤمنين في الحديث في زمانه، وفي ذلك يقول ابن حبان: «محمد بن إسحاق أمير المؤمنين في الحديث، ومن أحسن الناس سياقا للأخبار». وهو من ثقات مؤرخي التاريخ العربي الإسلام، قال الشافعي: «من أراد أن يتبحر في المغازي، فهو عيال على محمد بن إسحاق». وكتابه (المبتدأ والمبحث والمغازي) وصلنا قطعة صغيرة منه. وهو أوّل من ألّف في السيرة النبوية ومن أوائل من ألّف في التاريخ العرب، وفي ذلك قال ابن سعد: «محمد بن إسحاق أول من جمع مغازي رسول الله ﷺ وألفها»، وقال صاحب سير أعلام النبلاء: « محمد بن إسحاق أول من دون العلم بالمدينة، وذلك قبل مالك وذويه، وكان في العلم بحرا عجاجا.». وعقد كتابه قي ثلاثة أقسام، أخبار الخليقة من آدم حتى إسماعيل، أخبار العرب في الجاهلية من إسماعيل وحتى المبعث، أخبار النبي ومغازيه وجملة من أخبار عصر الخلافة الراشدة. ونجد مقتطفات من كتابه في تاريخ الطبري وتاريخ خليفة بن خياط وغيرهم.