وأخيرًا صار مقام ابن إسحاق في بلدته غير ملائم له، فقد مني فيها بعداوة رجلين، عداوة هشام بن عروة ومالك بن أنس، وقيل عداوة هشام كانت بسبب أنه كان يدخل على زوجته ويأخذ الحديث عنها، أما خصومة مالك بن أنس، فلها أسباب أخرى. وقد كان ابن إسحاق صرح بعدم رضاه عن علم مالك، ويخبرنا تلميذ ابن إسحاق: عبدالله بن إدريس لعبارة ابن إسحاق، وبجواب مالك عنها: «كنت عند مالك بن أنس، فقال له رجل: إن محمد بن إسحاق يقول: أعرضوا على علم مالك بن أنس فإني أنا بيطاره، فقال مالك: دجال من الدجاجلة يقول اعرضوا علي علي». وربما كانت بسبب تمسك ابن إسحاق بمذهب القدر، ويقرر أبو زرعة أن دحيما، صرح له بأن سبب خصومة مالك لاب إسحاق آراؤه في القدر.