اختُلف في تاريخ وفاة أم سلمة، فقيل توفيت في ذي القعدة، وقيل في شهر رمضان، وقيل في ربيع الأول، وقيل في شوال سنة 57 هـ، وقيل 58 هـ، وقيل 59 هـ، وقيل 60 هـ، وقيل 61 هـ، وقيل 62 هـ، وقيل 63 هـ، وقيل 64 هـ، وذكر الدميري أنها توفيت يوم عاشوراء سنة 61 هـ، وقال ابن حزم إنها توفيت في آخر سنة 61 هـ بعدما جاءها نعي الحسين بن علي، كما قال علي النمازي: «سنة 62 - 63 في يوم عاشوراء ماتت أم سلمة على قول»، وجاء في قول آخر أنها توفيت في أول ولاية يزيد بن معاوية، وكانت ولايته لثمانٍ بقين من رجب سنة 60 هـ في اليوم الذي مات فيه معاوية، وروى الطبراني عن الهيثم بن عدي أن أم سلمة توفيت في زمن يزيد بن معاوية سنة 62 هـ. وكانت آخر من توفي من أمهات المؤمنين.

بعد مقتل عثمان بن عفان والفتنة التي وقعت بين المسلمين، كتبت أم سلمة إلى عائشة بنت أبي بكر حين همّت بالخروج إلى البصرة تنصحها بعدم الخروج، فشكرتها عائشة، وأوضحت لها بأن نيتها الإصلاح بين فئتين متناحرتين. وأرسلت أم سلمة ابنها عمر بن أبي سلمة إلى علي بن أبي طالب لما سار إلى البصرة، فقد روى أبو عبد الله الحاكم النيسابوري في «المستدرك على الصحيحين» عن عمرة بنت عبد الرحمن قالت: «لَمَّا سَارَ عَلِيٌّ إِلَى الْبَصْرَةِ دَخَلَ عَلَى أُمِّ سَلَمَةَ زَوْجِ النَّبِيِّ ﷺ يُوَدِّعُهَا فَقَالَتْ: "سِرْ فِي حِفْظِ اللَّهِ وَفِي كَنَفِهِ: فَوَاللَّهِ إِنَّكَ لِعَلَى الْحَقِّ: وَالْحَقُّ مَعَكَ: وَلَوْلَا أَنِّي أَكْرَهُ أَنْ أَعْصي اللَّهَ وَرَسُولَهُ: فَإِنَّهُ أَمَرَنَا ﷺ أَنْ نَقَرَّ فِي بُيُوتِنَا لَسِرْتُ مَعَكَ: وَلَكِنْ وَاللَّهِ لَأُرْسِلَنَّ مَعَكَ مَنْ هُوَ أَفْضَلُ عِنْدِي وَأَعَزُّ عَلَيَّ مِنْ نَفْسِي ابْنِي عُمَرَ».

كان لأم سلمة دور بارز خلال مرض النبي، وتذكر مصادر أهل السنة والجماعة أن النبي لما مرض مرضه الأخير، كانت رغبته أن يُمرّض في بيت عائشة، فأذنت له زوجاته، وفي الموطأ أن أم سلمة كانت تقول: «مَا صَدَّقْتُ بِمَوْتِ النَّبِيِّ ﷺ حَتَّى سَمِعْتُ وَقْعَ الْكَرَازِينِ»، كما روي عن أم سلمة قالت: «وَضَعْتُ يَدِي عَلَى صَدَرَ رَسُولُ اللَّهِ ﷺ يَوْمَ مات فمرت لي جُمَعٌ آكُلُ وَأَتَوَضَّأُ وَمَايَذْهَبُ رِيحُ الْمِسْكِ مِنْ يَدِي»

لما خرج النبي إلى غزوة الطائف كانت معه من أمهات المؤمنين اثنتان، إحداهما أم سلمة، وذكر الواقدي أنّ الأخرى زينب بنت جحش، فضُرب لهما قبتين، وصلى النبي بين القبتين. وروى البخاري وغيره أن النبي دخل على أم سلمة، وعندها أخوها عبد الله بن أبي أمية، ورجلٌ مخنث، فسمع المخنث يقول: «ياعَبْدَ اللَّهِ، أرَأَيْتَ إنْ فَتَحَ اللَّهُ عَلَيْكُمُ الطَّائِفَ غَدًا، فَعَلَيْكَ بابْنَةِ غَيْلَانَ؛ فإنَّهَا تُقْبِلُ بأَرْبَعٍ، وتُدْبِرُ بثَمَانٍ»، فنهى رسول الله بقوله: «لايَدْخُلَنَّ هَؤُلَاءِ عَلَيْكُنَّ»، وفي رِوايةٍ: وهو محاصر الطائف يومئذٍ.

كانت أم سلمة مع رسول الله يوم فتح مكة، وروي أنّ أبا سفيان بن الحارث بن عبد المطلب وأخاها عبد الله بن أبي أمية لقيا النبي بنِيقِ العُقَاب فيما بين مكة والمدينة، فالتمسا الدخول، فمنعهما، فَكَلَّمته أُم سلمة فيهما؛ فقالت: «يارسول الله، ابن عمك وابن عمتك وصهرك»، قال: « لَا حَاجَةَ لِي بِهِمَا، أَمَا ابْنُ عَمِّي فَهَتَكَ عِرْضِي، وَأَمَّا ابْنُ عَمَّتِي وَصِهْرِي فَهُوَ الّذي قَالَ لي بِمَكَّةَ مَا قَالَ»، ثم أَذن لهما فدخلا عليه، فأَسلما وحسن إِسلامهما. وذكر أيضًا أنّ أبا رافع ضَرَبَ للنبي قُبّةً بِالْحَجُونِ مِنْ أَدَمٍ، فَأَقْبَلَ النبي حَتّى انْتَهَى إلى القبّة، ومعه أم سلمة وميمونة.