أخذ على الكتاب قسمه الأوّل «المبتدأ»، وطُعن فيه، وهو القسم الذي استمد أكثره من وهب بن منبّه، أورد فيه مقتبسات شعرية لا وزن لها، ولم يذكر من أنشده إياها، ولذلك قال عنه محمد بن سلام الجُمَحيّ إنه هجّن الشعر وأفسده، مع أن قصائد كثيرة استشهد بها ابن إسحاق لم تكن مزيّفة، وأن قسما ً كبيراً منها لا يتطرق الشك إلى صحته. وأخذ على هذا القسم أيضاً اعتماده على التوراة ونقله عن اليهود والنصارى والمجوس نقلاً حرفياً، واصفاً إيّاهم بأنهم أهل العلم من أهل الكتاب الأُوَل. لذلك حذف ابن هشام ما أثبته ابن إسحاق من تاريخ الأنبياء بين آدم وإبراهيم، وأهمل كذلك من فروع إسماعيل الفروع التي لم تكن في أجداد النبي .

غادر ابن إسحاق المدينة فأتى الكوفة والجزيرة والريّ والحيرة وبغداد. واجتذبه المنصور العباسي، وكلّفه تأليف كتاب لولي عهده، ابنه المهدي، فلما أنجزه وجده المنصور مطوّلاً، فقال له: اذهب فاختصره، فعاد وقدّم السيرة، وهو أول كتاب من كتب رواة التأليف التاريخي انتهت إلينا قطع منه وهو ثلاثة أقسام:

المبتدأ: وهو تاريخ العصر الجاهلي منذ الخليقة.
المبعث: وهو تاريخ النبي حتى السنة الأولى للهجرة،
المغازي: حتى وفاة النبي.
لم تصل النسخة الأصلية من سيرة ابن إسحاق كاملة، وإنما وصل مختصر ابن هشام لها، وكان ابن هشام قد روى السيرة عن أحد تلامذة ابن إسحاق، وهو البكائي.

ومن أقوال العلماء فيه:
قال ابن عدي الجرجاني: «قد فتشت أحاديث ابن إسحاق الكثير فلم أجد في أحاديثه ما يتهيأ أن يقطع عليه بالضعف، وربما أخطأ، أو وهم كما يخطئ غيره، ولم يختلف في الروايه عنه الثقات والأئمة، وهو لا بأس»
قال أبو زرعة الرازي: «صدوق» وقال «من تكلم في محمد بن اسحاق هو صدوق»
قال أبو معاوية الضرير: «كان ابن إسحاق أحفظ الناس»
قال أحمد بن حنبل: «حسن الحديث، وليس بحجة»
قال يحيى بن معين: «ثقة لكن ليس بحجة»
قال مالك بن أنس: «دجال من الدجاجلة» وقال «نحن أخرجناه من المدينة»
قال ابن البرقي: «لم أر أهل الحديث يختلفون في ثقته، وحسن حديثه وروايته، وفي حديثه عن نافع بعض الشيء»
قال الذهلي: «هو حسن الحديث عنده غرائب»

ومن أقوال العلماء فيه:

قال الشافعي: «من أراد أن يتبحر في المغازى فهو عيال على محمد بن إسحاق»
قال ابن حبان: «لم يكن أحد بالمدينة يقارب ابن إسحاق في علمه، ولا يوازيه في جمعه»
قال ابن حجر: «إمام المغازي صدوق يدلس ورمي بالتشيع والقدر»
قال أبو يعلى الخليلي: «عالم واسع الرؤية والعلم، ثقة»
قال أبو حاتم الرازي: «ليس عندي في الحديث بالقوي ضعيف الحديث وهو أحب إلى من أفلح بن سعيد يكتب حديثه»
قال الدارقطني: «اختلف الأئمة فيه، وأعرفهم به مالك» وحين سُئل عن رواية ابن إسحاق عن أبيه قال «لا يحتج بهما، وإنما يعتبر بهما»
قال أبو زرعه الدمشقي: «رجل قد اجتمع الكبراء من أهل العلم على الأخذ عنه»

غادر ابن إسحاق المدينة المنورة بصفة نهائية إلى العراق بعد قيام الدولة العباسية، وأرتحل إلى الكوفة سنة 134 هـ فسمع منه أهلها، فسمع منه المؤرخ أبو مخنف وتأثر، وفيها - الكوفة - ذاع صيته فاتصل به الأمراء والولاة. وفي سنة 141 هـ - وقيل قبيل ذلك - أقام ابن إسحاق فترة قصيرة في معية العباس بن محمد والي الجزيرة، ثم في سنة 142 هـ قصد أبو جعفر المنصور في الحيرة، فكتب لولده المهدي كتاب المغازي والسير ما بين (142 هـ - 760م/ و146 هـ - 763م)، وهو في الري. ثم عاد إلى بغداد بعد أن نزلها أبو جعفر المنصور للمرة الأولى، فأقام فيها إلى وفاته، وفي ذلك قال الحموي: «وكان محمد بن إسحاق مع العباس بن محمد بالجزيرة، وكان قصد أبا جعفر المنصور بالحيرة، فكتب إليه المغازي. فسمع منه أهل الكوفة لذلك السبب، وسمع منه أهل الجزيرة حين كان مع العباس بن محمد. وأتى الري فسمع من أهلها، فرواته من هذه البلدان أكثر ممن روى عنه أهل المدينة. وأتى بغداد فأقام بها إلى أن مات».

وأخيرًا صار مقام ابن إسحاق في بلدته غير ملائم له، فقد مني فيها بعداوة رجلين، عداوة هشام بن عروة ومالك بن أنس، وقيل عداوة هشام كانت بسبب أنه كان يدخل على زوجته ويأخذ الحديث عنها، أما خصومة مالك بن أنس، فلها أسباب أخرى. وقد كان ابن إسحاق صرح بعدم رضاه عن علم مالك، ويخبرنا تلميذ ابن إسحاق: عبدالله بن إدريس لعبارة ابن إسحاق، وبجواب مالك عنها: «كنت عند مالك بن أنس، فقال له رجل: إن محمد بن إسحاق يقول: أعرضوا على علم مالك بن أنس فإني أنا بيطاره، فقال مالك: دجال من الدجاجلة يقول اعرضوا علي علي». وربما كانت بسبب تمسك ابن إسحاق بمذهب القدر، ويقرر أبو زرعة أن دحيما، صرح له بأن سبب خصومة مالك لاب إسحاق آراؤه في القدر.

ولما عاد إلى موطنه المدينة، أبرزه أستاذه ابن شهاب الزهري للحاضرين في عام 123 هـ، وكان الزهري ينصح طلابه بإبن إسحاق، وحكى أبو القاسم السهيلي الآتي: «عن الزهري أنه خرج إلى قريته ادام، فرج إليه طلاب الحديث، فقال لهم: أين أنتم من الغلام الأحول، أو قد خلفت فيكم الغلام الأحول يعني ابن إسحاق»، وفي مناسبه أخرى قال: «من أراد المغازي فعليه بابن إسحاق»، وقال الزهري أيضًا:« لا يزال بالمدينة علم جم ما دام فيهم ابن إسحاق». وقد قابل سفيان بن عيينة ابن إسحاق في المدينة سنة 132 هـ.

عندما بلغ نيف وثلاثون سنة رحل إلى الإسكندرية سنة 115 هـ، وتتلمذ ليزيد بن أبي حبيب، وتلقى عنه كتابه في (سفراء النبي) وأخذ عن جماعة من محدثي مصر، وفي ذلك يقول أبو يونس المصري:« محمد بن إسحاق بن يسار: يكنى أبا بكر، ويقال: أبو عبد الله. مدني، قدم الإسكندرية سنة خمس عشرة ومائة. روى عن جماعة من أهل مصر وغيرهم، منهم: عبيد الله بن المغيرة، ويزيد بن أبي حبيب .. وروى عنه من أهل مصر الأكابر، منهم: يزيد بن أبي حبيب».

شرع ابن إسحاق في طلب العلم في سن مبكرة، وكان أبوه قبله مشغوفا بجمع الأحاديث والأخبار، وغالبًا ما يروي عن أبيه في كتبه. فلابد لذلك أن يكون محمد بن إسحاق اضطر إلى الاشتغال منذ حداثته برواية الحديث، ووسع فيما بعد مداركه بزيارة أشهر العلماء من أمثال عاصم بن عمر بن قتادة، وعبد الله بن أبي بكر الأنصاري، وابن شهاب الزهري، وقد رجع إلى الثلاثة جميعهم في كتابه، وكان الزهري بالأخص يجله ويركز عليه من بين طلابه، وفي ذلك روى الخطيب البغدادي بسنده:«رأيت الزهري أتاه محمد بن إسحاق، فاستبطأه فقال له: أين كنت؟ قال: وهل يصل إليك أحد مع حاجبك، قال: فدعا حاجبه، فقال له: لا تحجبه إذا جاء». ولكن ابن إسحاق لم يكتفي، وحاول أيضًا أن يحصل على الأخبار من كل مكان آخر، ويذكر قرابة مئة راوٍ من المدينة وحدها.

وكان ليسار أبناء ثلاثة، تزوج أحدهم، المسمى إسحاق، ابنة مولى يسمى صبيح، فأنجبت له محمدًا صاحب المغازي فيما بعد، وقد ترعرع ابن إسحاق في المدينة المنورة وأدرك بعض الصحابة المعمرين أمثال: أنس بن مالك، أم سعد بنت سعد الأنصارية. وكان والده إسحاق وعمه موسى وعبد الرحمن من المحدثين المعروفين. كما كان له أخوة من رواة الحديث هما عمر وأبو بكر.